一文看懂冻干机(含清洁验证及验证限度)

什么是冻干机?

什么是冻干机?它是如何工作的?

冻干机和冷冻干燥机是同一种设备的同义词。冻干机执行除水过程，通常用于保存易变质物料、延长保质期或使物料更方便运输。冻干机的工作原理是冷冻物料，然后降低压力并加热以使物料中的冷冻水升华。

冻干机的3个主要阶段

冻干机分为三个阶段，第一个也是最关键的是冷冻阶段。正确的冻干(也称为冷冻干燥)可以将干燥时间缩短30%。

冻结阶段

冻干机使用各种方法来冷冻产品。冷冻可以在冷冻机、冷却浴(壳式冷冻机)或冻干机的板层上进行。冻干机将物料冷却到三相点以下，以确保发生升华而不是熔化。这可以保留物料的物理形态。

冻干机最容易冷冻干燥较大的冰晶，这些冰晶可以通过缓慢冷冻或退火产生。然而，对于生物物料，当晶体太大时，它们可能会破坏细胞壁，从而导致不理想的冷冻干燥结果。为了防止这种情况，冷冻过程要快速进行。对于容易沉淀的物料，可以使用退火。该过程包括快速冷冻，然后升高产品温度以允许晶体生长。

一次干燥(升华)阶段

冻干机的第二阶段是一次干燥(升华)，在此阶段，降低压力并向物料中加热以使水升华。冻干机的真空加速升华。冻干机的冷冷凝器为水蒸气提供附着和固化的表面。冷凝器还保护真空泵免受水蒸气的影响。在此阶段，物料中约 95% 的水被去除。一次干燥可能是一个缓慢的过程。过多的热量会改变物料的结构。

二次干燥(吸附)阶段

冻干机的最后阶段是二次干燥(吸附)，在此过程中，离子结合的水分子被去除。通过将温度升高到高于一次干燥阶段的温度，物料和水分子之间的键被破坏。冷冻干燥的物料保留多孔结构。冻干机完成其过程后，可以在密封物料之前用惰性气体打破真空。大多数物料可以干燥至残留水分为1-5%。

使用冻干机时应避免的问题

·产品加热温度过高可能会导致回熔或产品塌陷

·由于过多的蒸汽冲击冷凝器而导致冷凝器过载。

o 产生过多蒸汽

o 表面积太大

o  冷凝器面积太小

o  冷冻不足

·蒸汽窒息——蒸汽产生的速度快于其通过蒸汽端口(产品室和冷凝器之间的端口)的速度，导致室内压力升高。

重要的冻干机术语

非晶态

多组分混合物，不结晶，没有共晶点。它们会变成“玻璃”。

·没有共晶点

·对于非晶态物料，冻干需要在玻璃化转变温度以下进行

退火

冷冻然后加热物料以使晶体在冷冻干燥过程中生长的过程。

回流

来自真空泵的碳氢化合物蒸气离开泵并进入冷凝器或干燥室的过程。

结合水

水以相对较高的结合能与产品牢固结合，产品中的水对于物料的稳定性必不可少。它不参与冷冻过程。

饼

冻干过程中产生的多孔、海绵状结构物质;或冷冻干燥过程后剩余的固体内容物。

坍塌

产品软化到无法再支撑自身结构的程度。这可能因多种原因而成为问题：

· 身体结构丧失

·  干燥不完全

· 溶解度降低

·  大量消融(飞溅)

冷凝器

真空冷冻干燥机的组件，用于从腔体内的气体中去除溶剂蒸汽(主要是水蒸汽)，以防止它们进入真空泵送系统。

关键工艺参数

关键工艺参数(例如冷冻速率、一次和二次干燥、压力)

关键质量属性

关键质量属性(例如水分、稳定性)

临界温度

在冷冻干燥过程中，产品因回熔或塌陷而质量下降之前的最高温度。

结晶

该物料冷冻时会形成晶体。

·具有一个或多个共晶点

·快速冷冻会产生难以干燥的小晶体

·退火有助于形成更大的晶体

解吸

也称为二次干燥;该过程包括通过提高产品温度和降低容器中水蒸气的分压来去除多余的水分(结合水)。

共晶点或共晶温度

是产品仅存在于固相的点，代表最低熔化温度。并非所有产品都有共晶点，也可能有多个共晶点。

前级管道

管道安装在腔室或外部冷凝器和真空泵之间。

自由水

吸附在饼状物表面的低解吸能水，如果存在于最终饼状物中，可能会导致干燥制剂不稳定。该水在冻干过程的第二阶段被消除。

玻璃态

该系统没有明确的相图，也没有与从液体到固体或从固体到液体的转变相关的潜热。

吸湿性

物质通过吸收或吸附从周围环境中吸引水分子的能力

泄漏率

测量单位，其中测量的介质(包含的系统)在单位时间内具有定义的衰减。典型用途包括一段时间内真空压力的损失。

回熔

在主要干燥阶段，由于液体的存在而导致特定配方的完全崩塌。

真实泄漏

真空泄漏通常是由于真空系统渗透而造成的。

升华

也称为一次干燥;在物料完全冷冻后，降低冷冻干燥机内的压力，并加热以启动冰晶的升华，从而去除产品中未结合的水分。更具体地说，升华是从固态到气态的转变，没有中间液态阶段。

玻璃化转变温度

由于间隙中水的流动性增加，物料从玻璃态转变为橡胶态的温度区间。

真空泵

设计用于产生驱动冻干或冷冻干燥过程所需的低压系统的工程设备。

虚拟泄漏

一种气体源(如水)，物理上被困在腔室内，从被困的气体袋到腔室本身只有一条很小的、非常低的传导路径。

冻干机清洁验证：为什么要进行清洁验证?

制药行业中的冻干药物不能在清洁度上妥协。冻干机污染会导致精力和资源浪费，更糟的是，还会造成健康和安全问题，从而损害公司的声誉和客户信心 。

在冻干机清洁验证程序中检测和量化活性药物成分( API )、赋形剂和清洗剂的痕量残留浓度是与制药冻干药物生产相关的最大单项成本之一。

冻干机清洁验证是一个非常费力的过程，加上生产设备的闲置时间，是药品生产成本中非常昂贵的一部分。

FDA 在《检查指南》中明确概述了其对冻干机清洁验证的期望。为了满足所列举的期望，基于最有效、最具成本效益和最实用的方法，可以有许多不同的清洁验证和/或确认方法。

制药行业中有 3 种类型的表面：

直接产品接触：直接接触制成品(或作为最终产品一部分的子产品)，且极可能转移残留物和污染物。

间接产品接触：靠近敞口的产品，并且残留物和污染物有很小或中等可能性转移到产品中，通常通过载体(操作员、气流)。

非产品接触：不直接接触制成品，也不靠近敞口的产品。不可能转移残留物和污染物。

1.  风险分析(FMECA)

冻干机具有间接产品接触表面(见图1)：托盘、用于存放待冻干的小瓶(允许其转移和装载)和板层(设备的内部部分)，用于支撑托盘：

FIGURE 1  图1

2.一些定义

故障模式：某事物可能出现故障的方式或模式。故障是指任何错误或缺陷，尤其是影响客户的错误或缺陷，可能是潜在的，也可能是实际的。

潜在故障模式：这是每种可能的故障模式，但故障不一定会发生。它通常回答以下问题：-产品或工艺可能以何种方式发生故障?-组件如何无法满足规范的要求?

潜在故障原因：可分配给每种故障模式的所有原因。

3. 潜在故障模式分析

潜在故障模式 (N°1) = 先前生产的产品 (A) 中的 API 残留物洒在托盘上且未经有效清理，可能会间接转移到下一个要冻干的产品小瓶中 (B)。

潜在故障模式 (Nº2) = 微生物、内毒素或清洁剂、之前清洁的残留产品可以间接转移到下一个要冻干的产品的小瓶中 (B)。

通过评估潜在故障模式，我们可以发现生产的产品中存在以下潜在污染物及其来源：

潜在故障原因 (N°1) = 空气中的残留物从先前的产品转移而来，由于冻干机中抽真空，气流可能会将表面的残留物冲走，这些残留物可能会飘散在空气中，而这些空气中的残留物可能会沉积在小瓶中。

潜在故障原因 (N°2) = 由于冻干机腔体重新加压导致空气中的残留物转移，气流可能会将表面的残留物冲走，这些残留物可能会飘散在空气中，而这些空气中的残留物可能会沉积在小瓶中。

潜在故障原因(N°3) = 由于冻干机搁架移动(小瓶密封阶段)而导致的转移，表面底部的残留物可能会脱落、掉落并落入小瓶中。

注 1 ：我们可以在此确定，故障模式的相关性不在于产品 (B) 可以从货架上拾取产品 (A) 的残留物，而在于残留物可以间接转移到下一个小瓶产品 (B)

注 2 ：正如对洁净室的假设一样，微生物并不是“自由漂浮”的，它们需要一种运输方式才能到达产品，这种运输方式就是残留的空气传播颗粒。

4.  潜在故障模式可能性评估-工程视角

从冻干过程、设备运行和工程来看，我们可以认为这些故障模式发生的可能性非常低或几乎不存在，原因是：

4.1). 药瓶部分密闭，不会为残留物和/或污染物进入药瓶提供方便和/或直接的通道。参见图 2：

FIGURE 2  图2

4.2)在冻干过程中的高真空阶段(图3)，任何残留物和污染物在空气中都可能被拉向抽真空口(蝶阀 - 相机和冷凝器之间的连接)。同时，小瓶中的空气被向上拉出，方向与室内空气相同，从而降低了受污染的空气进入小瓶的可能性。

4.3)在腔室复压期间，腔室表面的任何松散残留物都已经随空气传播并通过真空口排出，此外，随着小瓶被塞住，转移到小瓶中的可能性变得接近于零。

4.4)在药瓶密封阶段(图3)，架子在移动，任何松散的残留物和/或污染物可能会在此过程中脱落，但很可能只会垂直落下，而不会直接落入部分密闭的小瓶中。

FIGURE 3  图3

4.5)。由于小瓶破损或破裂而产生的物理玻璃颗粒污染也极不可能通过空气传播。这些颗粒和破损的小瓶在腔室卸载时用手清除、在清洗过程中用水清除。我们还可以确定“目视清洁”标准就足够了。

潜在故障模式可能性评估-工艺视角

5.1) 与直接接触产品表面的设备相比，其“粘附或顽固”残留物更难清除，而对于冻干机来说，“松散粘附”的残留物代表了最差情况，具有讽刺意味的是，这些分子很容易被流水去除。因此，保留上一产品残留物的可能性几乎为零。

5.2) 冻干产品通常设计为仅用水复溶以供患者使用。因此，从QbD可知，这些产品残留物可以在清洁过程中仅用水去除。此外，大多数具有自动CIP(在线清洗)循环的现代冻干机仅使用WFI水进行操作，而无需添加任何类型的洗涤剂或清洁溶液。

6.  GMP关键性评估

对于本次评估，我们将建立：

损害的严重程度 (S) = 1 至 5(无患者损害 - 严重/灾难性患者损害)

发生的可能性 (P) = 1 至 5(不太可能发生 - 经常发生)

关键程度 (CR) = S x P

CR1 = 高关键性 – 建立风险缓解行动和关键控制点是必要且重要的。

CR2 = 中关键性 - 根据获得的RPN(风险优先级数)、行动和关键控制点需求进行评估。

·CR3 = 低关键性 – 无需采取任何行动，风险可接受且可控。

7. 风险优先数(RPN)计算

对于本次评估，我们将建立：

检测 (D) = 1 至 5(100% 可检测 - 不可检测)

风险优先级数(RPN)= S x P x D

8. 评估结论

每种故障模式的GMP关键性都是低(CR3)，因此风险是可控的，不需要采取重大的缓解和控制措施。尽管严重程度(对于患者而言)非常高，但实际发生的可能性却微不足道(我们已经在上文中从工程和制药的角度证明了这一点)。

那么，为什么要对这类设备进行清洁验证呢?

除了通常的理由...“这是一项监管要求”(因为cGMP标准和相关指南强调了每次装载前清洁和灭菌冻干机的重要性，以确保无菌过程，不受微生物和颗粒污染)，并且根据上述分析，我们可以提供：

根据PRN计算和“检测”系统评估，我们获得了不同的优先级值，我们必须(根据我们特定的风险分析SOP)规划预防措施和/或工艺改进，以确保检测到这些潜在的故障模式和/或将其最小化。

清洁验证是那些“预防性”措施之一，因为我们认为“当前控制”措施不够充分，因为成品取样和质量控制不具有代表性，没有使用经过验证的技术“寻找”其他产品的化学污染痕迹水平。

由于冻干机的设计(被认为是无菌加工的延伸)，操作员必须手动干预装载、卸载和收集破损的小瓶(增加了微生物污染的可能性)，因此从微生物的角度来说，清洁验证是相关的。

我们不仅要重视冻干机搁板的灭菌，还要重视小瓶装载托盘的灭菌(通常，该过程在高压灭菌器中进行)。

我们假设冻干机存在微生物污染的可能性，因此必须对其进行灭菌;我们还确定微生物不是自由漂浮的，需要通过运输方式(任何种类的颗粒)才能通过空气传播有效地污染产品;然后清洁设备以消除这些颗粒并“验证清洁”似乎是合理的逻辑。

我们必须进行FMECA评估，特别是针对我们的冻干机技术，了解其运行方式和自身的工程设计，以便充分的评估风险。

冻干机清洁验证限度

这是我多次介绍过的另一个主题(第一次是在 2000 年苏黎世的一次技术会议上)，但从未演变成正式的清洁备忘录。冻干机(冷冻干燥机)的内部表面通常被称为“间接产品接触表面”。为了清楚起见，我通常将表面分为三类：

直接产品接触表面 (DPCS)：可能直接接触成品的表面，通常可以合理预期残留物会转移到产品上。

间接产品接触表面 (IPCS)：不直接接触成品但与敞开的产品非常接近，且残留物很有可能转移到产品上的表面，通常是通过空气或操作员等媒介。

非产品接触表面 (NPCS)：不直接接触成品且不靠近敞开产品的表面。

请注意这些通常是我使用的分类;其他人可能会以不同的方式定义它们。还请注意，使用相同的分类，有些人可能会将某些表面放在不同的分类中。例如，一些公司可能会将用于缓冲液制备罐视为IPCS，因为该表面不直接接触含有药物物质的产品。我通常会将其归类为DPCS，因为缓冲罐中的残留物会通过制造的缓冲液清楚地转移到下一个产品中。但请注意，尽管我们可能对缓冲罐进行不同的分类，但残留物显然会通过制造的缓冲液转移到下一个产品中。但请注意，尽管我们可能对缓冲罐进行不同的分类，但在如何设置限度方面，我们通常会以相同的方式处理它。

有了上述介绍，我们现在来讨论感兴趣的问题，第 1 部分是如何为小瓶冻干的冻干机设置限度。

回到表面的分类，冻干机的内表面通常被视为间接产品接触表面。也就是说，在冻干过程中，GMP产品(即“良好”或“可销售”产品)不会直接与内表面接触。是的，产品可能会接触货架，因为在装载冻干机时，药瓶翻倒导致产品洒落在货架上，或者在冻干循环期间，药瓶破损导致产品接触货架。但是，通过这些机制接触货架的产品不是批准批次中的一部分。因此，说货架上的残留物可以直接接触成品是不恰当的。需要澄清的是，通过溢出或破损的药瓶接触货架的产品与清洁验证有关，但它的相关性不在于产品可以从货架上拾取残留物，而在于残留物可以间接转移到下一个成品的药瓶中。

在讨论限度之前，让我们先讨论一下清洁的冷冻干燥物表面上的残留物转移到下一个成品的方式。最合理的方式是通过空气转移。当冷冻干燥物被抽真空时，气流可能会将表面上的残留物移走，这些残留物可能会飘散在空气中，而这些飘散在空气中的残留物可能会沉积在小瓶中。第二种机制是，在冷冻干燥物再加压过程中，残留物可能会飘散在空气中，并可能沉积在小瓶中。第三种机制是，在架子移动过程中，架子底部的残留物会脱落，导致残留物掉落并可能落入小瓶中。

可以合理地认为，虽然这些是可能的机制，但它们不太可能。原因之一是部分封闭的小瓶不会为残留物进入小瓶创造一条简单的通道。其次，在抽空腔室时，表面上任何变成空气的残留物都可能被拉向抽空口的方向。任何部分封闭的小瓶的开口路径都可能是一条曲折的路径。同时，小瓶中的空气被向上拉出，从而降低了空气(包含任何松散的空气残留物)进入小瓶的可能性。第三，在腔室再加压期间，腔室表面上的任何松散残留物都已经变成空气;此外，随着小瓶被封闭，转移到小瓶中的可能性接近于零。第四，除非架子在抽空过程中移动，否则任何脱落的残留物都可能只会垂直落下，这不是进入部分封闭的小瓶的通道。

就冻干机而言，另一个问题是，最有问题的是松散粘附的残留物。顽固的残留物不太可能随空气传播。请注意，这与 DPCS 最关键的问题相反。对于 DPCS 来说，最令人担忧的是那些最顽固的残留物。具有讽刺意味的是，那些松散粘附的残留物(在 IPCS 上)只需流水即可轻松去除。与此相关的另一个问题是，冻干产品通常仅用水溶解以供患者使用。这表明，清洁前表面上的任何残留物都可以通过仅用水清洁轻松去除(这也是水通常是冻干机唯一使用的清洁溶液的原因之一)。

请注意，到目前为止，我们考虑的是成品的残留物。另一个令人担忧的问题是玻璃残留物，如果小瓶破裂或破损，可能会出现这种情况。这里的情况是，可能需要人工干预才能从货架上清除玻璃残留物。此外，玻璃颗粒不太可能以任何方式飘散在空气中。最后，那些玻璃“纳米颗粒”(我不知道在这种情况下是否真的能找到这些颗粒)很可能只需流水即可去除。

好的，现在我们准备讨论设置限度。请记住，我们讨论的是间接产品污染，通常是通过空气传播。我们如何将腔体表面的测量值与小瓶中产品的潜在污染联系起来呢?答案是，这很难做到。原因之一是，如果发生再污染，腔体中的每个小瓶不太可能均匀地受到相同程度的污染。与架子中间的小瓶相比，外面的小瓶可能更容易受到污染。换个角度来看。我并不是说外面的小瓶容易受到污染;前面的说法是与里面的小瓶相比。在这两种情况下，大多数情况下污染的可能性都非常低。

在我 2000 年苏黎世的演讲中，我提出了几种设定限度的方案，这些方案基于假设所有残留物在腔室表面都会变成空气，然后落入部分封闭的小瓶中。例如，一种方案提出了一种情况，即残留物均匀分散在冷冻干燥腔室内，然后假设每个小瓶的体积中可能沉积空气中的残留物。虽然可以考虑这些方案，但它们通常会得出这样的结论：目视清洁是可以接受的。然而，这些方案中的一些假设可能并不完全现实(例如，每个小瓶都可能受到相同程度的污染)。因此，虽然这些方案可能值得考虑，但通常的做法是通过以下三种方式之一设定小瓶冻干清洁的限度：

1.  表面必须看上去清洁。

2.表面必须看起来干净，并且拭子样本必须低于某个默认值，例如 10 ppm TOC。

3.表面必须视觉清洁，并且表面残留物水平不得超过相邻 DPCS 上可接受的水平。

第三个选项的理由是，与DPCS相比，IPCS的风险较低;因此，如果 IPCS 符合相同的标准，风险应该是可以接受的。我们应该记住，在这种情况下没有理想的方法来设定限度。但我相信这些选项在大多数情况下都能提供足够的保护。

至此，我们介绍了冻干机的一些基本问题，并就小瓶冻干限度设定情况进行了更多讨论。下个月(第2部分)我们将介绍散装材料冻干的问题。

Part 2

这是关于冻干机(冷冻干燥机)的三部分清洁备忘录系列的第二部分。上个月，我们讨论了一些一般性问题，但重点是小瓶冻干。本月的重点将放在散装材料的冻干上，这些材料通常放在托盘上(或托盘内)。上个月讨论的许多与残留物从表面转移到成品相关的问题也适用于此，因此最好在阅读本清洁备忘录之前先阅读那份清洁备忘录。

散装托盘冻干和小瓶冻干之间的主要区别在于产品是否容易接触到可能随空气传播的残留物。记得上个月我们说过，腔室表面污染的主要途径之一是松散粘附的表面残留物随空气传播。因此，根据托盘的性质，风险程度可能不同。

如果将材料(液体或半固体糊状物)放在敞开的不锈钢托盘上，则有两个问题。一个是产品可能更容易(与部分封闭的小瓶情况相比)随空气传播。如果产品被扫出冻干室，那么主要问题就是产品的产量。如果将一个托盘中的产品放在另一个托盘中的产品上，则不必担心交叉污染(假设所有托盘中的产品相同)。但是，如果每个托盘代表某个批次，那么批次完整性可能是一个问题。可能有一些方法可以将这种情况降到最低，例如使用某种类型的盖子。然而，这应该作为冻干循环设计的一部分。

第二个担忧，也是与清洁验证更相关的担忧，是清洁表面上先前产品的残留物可能会飘散在空气中。在这种情况下，与部分封闭的小瓶情况相比，空气中的残留物(来自冻干表面)沉积在产品上的可能性更高。需要澄清的是，我并不是说可能性很高;我只是说与小瓶冻干相比，这种情况下的概率更高。话虽如此，搁板上的残留物也不太可能飘散在空气中。为什么?因为对于托盘冻干，与小瓶的总表面积相比，托盘的表面积(与搁板接触)可能会更大程度地阻塞搁板表面。

第三个担忧是，如果表面残留物飘散在空气中，它们更有可能沉积在被冻干材料的顶部。这意味着，除非有后续步骤使残留物在产品总量中均匀分布(例如通过研磨)，否则下一批产品的一小部分可能优先含有这些残留物。从某种意义上说，这与小瓶冻干没有什么不同，在小瓶冻干中，空气中的残留物不会均匀地沉积在每个小瓶中。

不锈钢托盘的第四个问题是它们应该清洗和重复使用。因此，托盘的内表面是直接与产品接触的表面。在其他条件相同的情况下，这些托盘代表着更高的交叉污染风险。此外，要意识到从托盘表面转移到下一个制造产品的任何污染物可能只会优先污染该托盘中接下来加工的后续产品的一部分。

通过使用某些一次性塑料托盘系统(例如 Gore 的 Lyoguard 托盘)，可以避免托盘冻干中的一些问题。使用这些托盘，空气中的残留物污染产品的可能性很小。Lyoguard托盘是塑料的，由聚丙烯制成，上表面是膨胀聚四氟乙烯。膨胀聚四氟乙烯可透过空气和水蒸气，但不能透过颗粒或细菌。这些托盘的一端有一个螺帽开口，用于添加要冻干的产品。由于托盘代表一个“封闭”系统(即，对颗粒和细菌封闭;显然必须对空气和水蒸气开放)，因此基本上可以消除托盘内产品流出或外部颗粒残留物进入的现象。

由于这种托盘是一次性使用的(一次性的)，因此不必担心塑料托盘本身会污染下一个产品(这些一次性或一次性系统的另一个优点，至少从清洁验证的角度来看)。

这就引出了为冻干机清洁过程设定限度的问题。在这里，我们必须区分冻干机的间接产品接触表面和不锈钢托盘的直接产品接触表面。当然，对于不锈钢托盘，内表面应视为产品接触表面，并根据表面积和“批量大小”进行限度。可能还应谨慎地增加一个额外的安全系数，以处理直接产品接触表面和间接产品接触表面残留物的累积效应。

使用 Lyoguard 型托盘时，情况有所不同。嗯，从托盘本身的角度来看，情况有所不同，因为它们是一次性的。虽然可能可以提出仍然清洁冻干机但不进行清洁验证的理由，但这可能行不通。虽然可以提出残留物不会进入一次性托盘的理由，但另一个可能的问题是托盘外部的残留物以及在冻干后从托盘中取出产品时可能对产品造成的污染。正是出于这个原因，清洁验证可能仍应进行，尽管可能只是以目视清洁为标准。

需要记住的是，对于小瓶或托盘系统，并没有一个确定的方法。但是，本清洁备忘录和上一份清洁备忘录应提供风险评估中需要考虑的问题。

Part 3

这是冻干机清洁备忘录系列的第三部分。到目前为止，我们已经讨论了一些一般性问题，然后分别详细讨论了小瓶冻干和托盘冻干。本月，我们将讨论进行冻干机清洁验证的监管基础。

如果(在之前的清洁备忘录中已经讨论过)冻干室表面污染的可能性很小，为什么每个人似乎都进行了清洁验证?一个可能的原因是，FDA 1993 年的《注射用药物冻干检查指南》草案似乎假定了冻干机的清洁验证。以下是该文件中的几条陈述，每条陈述后面都有我的评论：

“为了最大限度地减少油蒸气迁移，一些冻干机在真空泵和腔室之间设计了一条曲折的通道。例如，一位制造商在带有内部冷凝器的冻干机中，在真空泵和腔室之间的管路中安装了一个油阱。也可以通过在冻干后对腔室表面进行取样来识别泄漏，以检查污染物。可以得出结论，如果在冻干后在腔室表面发现污染，那么腔室中的剂量单位也可能受到污染。作为验证冻干室清洁的一部分，在清洁之前和之后对表面进行取样是一种很好的做法。”重点补充

请注意，关于清洁过程前后取样的这一陈述的背景与冻干过程本身中的油/液体泄漏有关(而不是清洁过程后残留的残留物)。令人担忧的是，如果在抽空阶段发生此类泄漏，这些油/液体可能会挥发并污染该周期中生产的产品。请注意，这里关注的不是颗粒，而是蒸汽。而且，我认为蒸汽(与颗粒相比)更有可能进入打开的小瓶中。

还请注意，声明要求在清洁过程之前和之后测试表面。通常在清洁验证中，清洁前无需测试残留物;可以合理地假设，在大多数情况下，表面在生产过程后会被弄脏。这似乎是 FDA 2001 年第二季度人类药物 CGMP 说明中固有的内容，其中提出了一个问题：“公司是否必须量化设备表面的残留物量以支持清洁程序的验证?”给出的答案是“在验证初始清洁程序时，公司无需量化制造产品后和清洁前在验证过程中残留的化学污染水平。”为什么冷冻干燥清洁与其他类型的工艺清洁方法不同?我无法回答 FDA 的逻辑，但根据所表达的担忧，它确实似乎是合理的。在冷冻干燥示例中，关注的不是清洁会如何影响下一个产品。相反，关注的是确定在制造上一个产品期间可能发生的问题，这可能会影响上一个产品的质量。我认为这里的逻辑是，这些泄漏的油/液体可以通过后续的清洁过程充分去除。在这种情况下，如果仅在清洁后检查表面，可能无法尽早发现之前产品受到污染的可能性。还要注意的是，冻干机验证指南是 20 多年前编写的，因此冻干机制造商可能已经解决了泄漏问题(但从另一个角度来看，FDA清洁验证指南也是在同一年编写的)。

以下是 FDA 冻干指南的第二条声明：

“通常，冻干机应在每次循环后进行灭菌，因为搁板支撑杆可能会受到污染。此外，取出小瓶和清洁腔室的物理动作可能会增加污染程度。”

请注意，这里对灭菌要求的担忧是微生物污染。此外，重点似乎是搁板支撑杆。隐含的假设是微生物污染可能以某种方式进入小瓶，无论是在抽空/排气循环期间，还是在搁板移动期间，因为在循环结束时瓶塞完全就位在小瓶中。这是否是一个合理的假设，我犹豫不决。然而，这似乎是大多数制药商的隐含假设，因为冻干腔室灭菌是一种常见的做法。

FDA 在下一个声明中明确了这一假设：

“显然，由于存在直接的污染途径，因此需要在批次之间对冻干机腔体进行灭菌。”重点强调

我之前关于制药商对微生物污染的可能性做出同样隐含假设的说法可能是错误的。可能只是基于这第三个陈述(灭菌需求的“显而易见性”)，企业可能会觉得，当做出这样的明确陈述时，不值得争论。

讨论冻干腔室灭菌似乎有点偏离主题。但我认为并非如此。假设需要对冻干腔室进行灭菌，显然会导致相关的假设，即冻干腔室必须清洁(并且必须验证清洁情况)。为什么这么说?很简单，如果冻干腔室应该在冷冻循环之间进行灭菌，那么原因是微生物可以以某种方式转移到部分封闭的小瓶中。如果确实发生这种情况，可以合理地假设那些污染生物不是“自由漂浮”的微生物，而是包含在某种颗粒中或颗粒上的微生物。这是洁净室的假设，没有理由相信冻干腔室的情况会有所不同。因此，如果在冷冻循环期间微生物可以污染小瓶中的产品，则可以合理地假设颗粒可以污染同一产品。此外，这些颗粒可能是清洁后留下的残留物。如果这看起来像是合理的逻辑，那么这也许是为什么适合对冻干机进行清洁验证的最佳解释。

需要澄清的是，当我提到污染小瓶中产品的颗粒时，我不一定指的是可能使注射产品使用复杂化的不溶性颗粒。如果清洁后留下的颗粒是前一种产品的残留物，那么这些残留物很可能是水溶性的，一旦重新配制后续产品，它们就会溶解。

最后澄清一点。有人认为，冷冻干燥后留下的任何残留物都会在随后的灭菌过程中降解。虽然这可能是真的，但它并没有解决“为什么要进行清洁验证?”的问题。显然，我们不想说，无论留下多少残留物，都会通过灭菌过程处理，所以我们不必进行清洁验证(也就是说，我们可能会清洁，但不必验证清洁情况)。我认为我们处于这样的情况：如果我们认为需要灭菌，那么我们也应该在灭菌周期之前验证清洁情况，这是有道理的。