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冷冻干燥设备整体方案供应商
冻干机由以下三个基本模块组成：
样品腔：内部有多个板层，用于放置样品。温度受控的导热流体(硅油)在板层内循环流动是的板层达到需要的温度;腔体密封，以达到冻干所需要的真空度;
冷阱：通常为另一个单独容器，通过中隔阀和样品腔连接。冷阱内或外部为制冷盘管，帮助冷阱降低到低温以捕捉样品腔升华出来的水汽;
制冷、加热、真空系统：用于实现板层温度和腔体压力的控制，以及实现冷阱低
图二：冻干机PID图(未包含CIP\SIP系统)
这三个组件负责控制样品的总体传热速率和西林瓶中水蒸气的传质速率;
这些热量和质量传递过程的速率决定了最终的工艺时长和产品质量。
即使用户设定的冻干工艺参数(即板层温度，腔室压力和时间)是相同的，传热和传质率可能因冻干机的设计和性能而异。
因此，在冻干放大过程中，了解设备在两种不同规模下的差异及其对冻干过程动力学的影响非常重要;
在放大过程中发生了那些变化
图三：影响冻干过程的参数
图三说明了影响冻干过程和冻干产品特性的各种参数。
在列出的参数中，“设备变量”在实际工作过程中最难匹配，为了保证产品质量的可比性，可能需要对“工艺参数”进行调整以达到最终产品质量的一致性。
图四：中试设备向工业设备的工艺转移
下面将对其中的一些变量进行更详细的讨论
加工区的环境条件
生产规模的冻干机通常在洁净室环境中运行，而中试规模的操作通常在实验室环境中进行;
实验室环境通常具有明显更高的颗粒负荷。溶液在灌装和上料过程中，来自环境的颗粒会可能引入溶液中;
与生产规模相比，这些颗粒可以在预冻的过程中作为成核位点，导致在预冻过程中更高的冰成核温度，形成更大的冰晶，影响后续一次干燥阶段的阻力和二次干燥产品比表面积。最终导致一次干燥时长和二次干燥结束后产品最终水分的不同;
生产规模，洁净度更高，成核温度更低，冰晶尺寸更小。较小的冰晶尺寸增加了粉饼在一次干燥过程中产生的传质阻力，因此生产规模上的产品可能会经历较慢的冰升华和较高的产品温度。
为了尽量减少放大过程中环境差异的影响，在生成中试规模数据时应小心谨慎，主要包括：
使用与生产规模相当的工艺清洗过的西林瓶和瓶塞;
在生物安全柜、超净工作台、层流罩等洁净空间下进行灌装;
灌装前使用和制造规模相当的过滤器对散装溶液进行过滤;
在物料搬运和灌装过程中使用无粉手套、实验室外套和发罩;
及时将灌装和部分塞好的小瓶转移到冻干机中;
冻干机每次上料前用擦拭的方法对设备进行尽可能地清洁;
板层表面温度
冻干过程产品所经历的温度是板层表面温度;
冻干机设备对板层温度的控制，通常通过对硅油入口温度的控制来达成;
由于设备设计和板层温度控制策略的不同，即使保持相同的板层温度设定参数，不同机器的板层表面温度也可能不同;
此外，生产规模的机器往往在板层之间有更大的温度变化，特别是在重热负荷下;
预冻的降温阶段和一次干燥的初始阶段，常常观察到板层的入口和出口之间的温差为2℃到5℃;
这可能会导致板层不同位置的西林瓶在升降温速率、退火程度和升华速率方面存在更大的差异。
图五显示了一个制造规模的冻干机的板层入口和出口温度曲线的例子。
图五：5㎡冻干机装载45kg水，硅油进出口温度差
实线为硅油进口温度，虚线为硅油出口温度
显然，在这种情况下，与靠近板层流体入口的小瓶相比，靠近板层流体出口的小瓶会经历更慢的降温速率和更低的板层温度。
尽管存在着这种差异，但生产全部符合关键质量指标的产品的目标是不变的，因此工艺需要经过合适的设计以留有足够空间以容纳这些差异;
另外，由此也可以帮助我们确定“最差条件点”以便监控来自这些位置的产品，从而作为验证和批放行的监控数据。
辐射的影响
对于正在进行冻干的产品来说，主要的热传递方式是气体对流传热和板层对瓶内产品的热传导;然而实际生产(工艺摸索)过程中，辐射传热也一直在发生;
传导和对流，通过我们对腔体压力和板层温度的设定来实现，是我们通过工艺参数可以定量进行控制的;
辐射传热，无法通过在冻干机输入特定数值实现，一直在发生，但也是常常被我们忽略的热传递因素，因此也是实际工作中的各种问题的源头;
板层间距、冻干机内壁的温度以及冻干机内壁与西林瓶之间距离的不同，可能会导致不同尺度上辐射贡献程度的不同;
图六：板层不同位置样品温度
图六展示了位于板层不同区域样品的温度：
一次干燥阶段，靠近板层边缘的西林瓶温度比板层中心位置西林瓶温度高，也更早完成一次干燥;
此外，在一次干燥结束时，靠近板层边缘的西林瓶会达到一个高于板层的温度。
关于导致这个温度差异的详细介绍，参见之前的文章：
究竟是谁在影响，一次干燥过程中的产品温度?
板层温度和产品温度之间的关系(一)
这两种现象都是由于腔体壁或环境通过辐射向边缘瓶子传递热量所导致的。这种现象也被称做“边缘瓶效应”;
边缘瓶效应的程度取决于板层温度和腔体壁之间的温度差以及腔体压力设定;
目前市场上有控制室壁温度的冻干机销售，但本文作者的观点是对于大多数样品工艺来说，选择这种设备主要是由于工艺摸索人员对工艺的理解不够深入，从而无法在工艺摸索过程中留下足够同时又适当的安全区间所致。这是一个通过“科学工艺路径”可以更快更好解决的问题，但却通过让设备构造变得更复杂来实现。这种做法最终可能导致更多的问题(因为对于冻干工艺理解的不深入通常是全面的，不止这一个点会让你的工艺出问题);
热辐射效应传递热量的多少，距离有关，和温差有关。
因此不同设备，不同位置，不同处方、不同工艺(板层温度、腔体压力、干相产品阻力)都会导致这个效应传递的温度不同;
因此在工艺摸索过程中，产品温度探头放置在什么位置的西林瓶内，给出的数据所代表的意义会有很大不同;
腔体压力控制
不同冻干机，采用不同的压力控制策略从而导致压力控制精度以及影响腔体气体组成的影响而影响整个动态过程;
腔体压力控制方式的不同，主要带来两方面的影响：
1、腔体内气体组成的不同
当今大多数商业规模的冻干机都通过上游真空控制，通过引入氮气来维持腔室压力;
一些较老的研发型冻干机可能采用下游“开/关”控制，即通过打开和关闭泵阱阀阀来控制腔室内的压力，无法引入氮气;
当使用氮气控制腔室压力时，干燥过程中水蒸气的摩尔分数小于 1.对于装量较小的样品或升华率较低的冻干工艺循环时，这一点非常重要;
另一方面，使用下游泵阱阀“开/关”控制时，腔体中只含有水蒸气。因为一次干燥过程中占传热比重最大的通常是对流传热，而氮气的传导性低于水蒸气，因此干燥室气体成分的不同可能导致传热速率的不同，进而导致一次干燥时间的不同。
2、不同控制方式导致的压力控制精度的不同
一次干燥阶段，影响产品升华界面温度的主要因素是腔体压力;
不同硬件配置导致的压力控制精度不同(压力波动区间);
原理参见：冻干机的压力控制详解---波动篇
我们当然希望冻干机始终可以将压力控制的稳定在我们输入的设定数值，但实际过程中可以看到，每台冻干机可以达到的最高控制精度差异很大：±3pa，±5pa还是更多;
更好的硬件配置(自动比例阀)叠加庞大数据库支持的PID系统，可以获得±0.1pa 的压力控制精度;
为了保证在不同压力控制精度的设备上实现成功的工艺放大和转移，我们需要用控制精度更高的设备画出工艺的压力边界;
在比较不同规模、不同装量和不同压力控制策略设备的工艺放大或转移时，这些相关性因素必须要考虑。
冻干技术是一种采用低温和真空技术将水分含量高的物质经过冷冻处理后，利用升华技术将其水分去除的方法。这种技术可以保持食品原有的营养成分和口感，有效地延长食品的保质期。在酶制剂加工中，中试冻干机有着广泛的应用。
一、冻干技术在酶制剂生产中的优势
1、保持酶的活性
酶是一种高灵敏的生物催化剂，容易被热等因素破坏。而冻干技术的低温、真空和升华三个工艺环节可以保证酶的生物活性和稳定性，从而保证酶制剂的活性。
2、方便酶制剂的运输和储藏
普通的酶制剂往往需要在低温下运输和储存，且需要密闭、湿度稳定的环境，而冻干的酶制剂无需低温储藏，运输也更加方便。
3、延长酶制剂的保质期
冻干技术可以将酶制剂制成可长时间保存的干粉状，从而有效延长酶制剂的保质期。
二、中试冻干机在酶制剂加工中的应用
1、提取酶液
酶液是制备酶制剂的原始材料，提取酶液是制备酶制剂的第一步。利用中试冻干机可以有效地提取酶液，将其中的水分去除，得到干燥的酶粉末。
2、酶制剂的冻干加工
酶制剂在制备时需要将酶液冻结，然后再通过冻干技术将其中的水分去除，得到干燥的酶制剂。中试冻干机可以实现酶制剂的大规模生产，同时保持酶制剂的活性和稳定性。
3、质量控制
冻干技术可以对酶制剂的各项指标进行准确测定，如含水率、纯度、活性等指标，从而帮助制药厂家进行质量控制和质量保障。
三、中试冻干机在酶制剂加工中存在的问题和改进方案
1、中试冻干机占地面积大、设备成本较高。
为了降低该问题的影响，可以通过技术创新和研发降低中试冻干机的占地面积和设备成本，提高产能和生产效率。
2、对于不同类型酶制剂的制备需要不同的冻干条件。
提高中试冻干机的多样化和智能化程度，实现多功能的冻干技术。同时，利用模拟软件模拟不同类型酶制剂制备过程，精确控制冻干环境参数。
3、中试冻干机中的控制系统需要不断升级和改进。
中试冻干机的控制系统需要不断升级和改进，实现更加精确、方便的控制方式和设备运行状态的实时监控。
四、结论
中试冻干机在酶制剂加工中具有广泛的应用前景，可以提高酶制剂质量和产量，缩短制备周期，同时也存在一定的问题和挑战。在这种情况下，我们需要不断创新和改进，提高中试冻干机的生产效率、质量和稳定性。
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